Chinurenina, una via enzimatica dello stress?

La regolazione correlata allo stress attraverso la via della chinurenina è rilevante per i disturbi neuropsichiatrici e neurodegenerativi.

La via della chinurenina (KP), che si attiva in situazioni di stress e infezione, è stata implicata nella fisiopatologia dei disturbi neurodegenerativi e psichiatrici.

L’attivazione di questa via del metabolismo del triptofano porta alla produzione di metaboliti neuroattivi che possono interferire con il normale funzionamento neuronale, contribuendo potenzialmente all’alterata trasmissione neuronale e alla comparsa dei sintomi di questi disturbi cerebrali.

Questa revisione analizza il coinvolgimento della chinurenina in una varietà di disturbi neurologici, esaminando le recenti scoperte in vitro, in vivo e cliniche, e mette in evidenza le prove secondo cui l’enzima rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico nei disturbi neuropsichiatrici, neurodegenerativi e correlati allo stress.

¿ Come funziona la chinurenina ?

Per dimostrarne il funzionamento, un gruppo di ricercatori ha lavorato con roditori sottoposti, in determinate situazioni, a una procedura di stress lieve o cronico.

Queste procedure hanno comportato ogni volta alterazioni periferiche e cerebrali della via della chinurenina (KP).

• Il presente studio ha verificato se le perturbazioni di questa via fossero associate a differenze nei comportamenti simili all’ansia e alla depressione nei roditori sottoposti e non sottoposti a stress
• Nel test, entrambi i gruppi sono stati sottoposti al labirinto sopraelevato a croce e al test del nuoto forzato.

Al termine dei test sono state eseguite analisi biologiche per quantificare i metaboliti del triptofano (TRP), la serotonina (5-HT) e il rapporto TRP-chinurenina (KYN) in due strutture “corticolimbiche” coinvolte nella regolazione dell’umore (corteccia cingolata = CC; amigdala = AMY).

In questo studio è stato dimostrato che un rapporto periferico elevato KYN / TRP (nei polmoni) è correlato all’entità dei fenotipi di tipo ansioso-depressivo solo nei roditori sottoposti a stress.

Questi risultati suggeriscono che livelli periferici elevati di chinurenina potrebbero essere alla base dei cambiamenti biochimici cerebrali e, di conseguenza, potrebbero essere coinvolti nella modulazione del comportamento indotto dallo stress cronico; senza dubbio, si tratta di una via la cui modulazione svolge un ruolo cruciale nell’umore.

¿ Dove entra in gioco il triptofano ?

Il triptofano è un amminoacido essenziale di origine alimentare, necessario per la sintesi delle proteine, ma funge anche da precursore della serotonina.

Tuttavia, oltre a queste funzioni biologiche, il triptofano funge anche da precursore della via della chinurenina, che comprende metaboliti neurotossici (acido chinolinico) e neuroprotettivi (acido chinurenico).

È stato dimostrato che gli ormoni glucocorticoidi e i mediatori infiammatori, entrambi aumentati dallo stress, indirizzano il triptofano lungo la via della chinurenina, allontanandolo dalla sintesi della serotonina.

Sebbene siano stati pubblicati pochi dati sugli effetti dello stress sugli enzimi che regolano questa via a livello regionale nell’intero cervello, sono state riscontrate modifiche dipendenti dal tempo negli enzimi specifici lungo la via del metabolismo della chinurenina, in particolare in quelli coinvolti nella produzione di acido chinolinico, all’interno dell’amigdala, dell’ipotalamo e della corteccia prefrontale mediale, senza cambiamenti nell’ippocampo.

Queste differenze regionali possono offrire una spiegazione meccanicistica dei processi che vengono cronicamente disregolati nei disturbi associati allo stress.

Fonti

• Pharmacology Biochemistry and Behavior – 2011: Evidence for a Key Role of the Peripheral Kynurenine Pathway in the Modulation of Anxiety- And Depression-Like Behaviours in Mice: Focus on Individual Differences
• Hindavi Research – 2016: The Many Faces of Stress: Implications for Neuropsychiatric Disorders